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우리나라에서 10명 중 1명이 우울감을 경험해 본 적이 있다고 해요 [1].

많은 사람들이 겪는 ‘우울증’의 정확한 의미는 무엇일까요? 

“우울증”은 심한 우울감, 흥미나 즐거움의 현저한 저하, 에너지 부족, 자존감 저하, 수면 및 식욕의 변화, 집중력 저하, 무가치감 등 다양한 증상으로 나타나요. 이러한 증상 중 5가지 이상이 2주 이상 지속되며, 일상생활이나 사회적인 기능에 문제가 생길 때 “주요우울장애”로 진단돼요. 

국민건강보험공단의 “최근 5년간(2018~2022년) 우울증 진료 인원 현황”에 따르면, 2022년도 기준 우리나라에서 우울증을 진료받은 인원은 100만 명을 넘어섰어요. 이는 2018년도와 비교하였을 때, 무려 32.9%가 증가한 수치예요. 특히 20대 환자가 전체 인원의 18.6%로 가장 많았고, 그중 여성이 남성보다 2배가 더 많았어요 [2].

현대사회에 만연해진 우울증은 도대체 어떤 이유로 생기는 걸까요?

우울증의 발병 요인에는 1) 신경학적, 2) 유전적, 3) 환경적 요인이 복합적으로 작용해요.

1) 신경학적 요인

첫 번째 발생 요인으로는 신경전달물질의 불균형이 있어요 [3]. 세로토닌은 감정 조절, 수면, 식욕에 관여하며, 노르에피네프린은 각성 상태와 스트레스 반응에 관여해요. 이러한 신경전달물질들이 부족할 경우, 우울감, 불안, 무기력감, 집중력 저하 등의 증상이 나타나요. 이 가설을 모노아민 가설이라고 해요. 현재 사용 중인 대부분의 항우울제는 신경전달물질의 농도를 증가시켜 증상을 완화하는 기전을 가져요.

2) 유전적 요인

유전적 요인도 우울증의 발병 요인이 될 수 있어요 [4]. 덴마크 코펜하겐 대학병원의 연구자들은 우울증 가족력이 있는 경우, 우울증 위험이 2배 이상 증가한다는 연구 결과를 발표했어요. 성별과 관계없이 가족 중 우울증을 경험한 사람이 있으면 자신도 우울증에 걸릴 위험이 2배 이상 높다고 해요. 또한, 일란성 쌍둥이의 높은 동시 발병률은 우울증에 유전적 요인이 유의미하게 작용한다는 근거가 돼요.

3) 환경적 요인

이외에도 환경적 요인은 우울증 유발에 영향을 미쳐요. 아동기 학대, 부모의 이혼 경험, 실직, 수면 부족, COVID-19와 같은 사회적 스트레스도 우울증 발생에 기여해요. 예를 들어 아동기 학대를 경험한 사람은 일반인 대비 20% 이상 높은 발병률을 보이며, 청소년기 부모 이혼 경험이 있는 경우 우울증 위험이 2.8배 높아진다는 연구도 있어요 [5]. 외부 스트레스가 높은 상황에서 스트레스 호르몬 분비가 증가하고, 뇌 구조 (해마·전전두엽·편도체)의 구조적, 기능적 변화로 우울증을 일으키는 요인이 될 수 있기 때문이에요.

이렇듯 우울증은 단순히 한 가지의 원인에 국한되지 않고, 다양한 요인들이 복합적으로 작용하여 나타나는 정신질환이에요.

그렇다면 우울증을 치료하는 약물에는 무엇이 있을까요?

1950년대, 최초의 항우울제 발견 [6]

우울증 치료제의 역사는 1950년대로 거슬러 올라가요. 결핵 치료제로 개발된 이소니아지드에서 파생된 이프로니아지드(iproniazid)는 임상에서 정신 자극, 식욕 증가, 수면 개선 등의 효과를 보였고, 1958년 임상 연구를 진행한 결과 우울증 환자의 70%에서 호전을 보고했어요. 이프로니아지드는 Marsilid이라는 상품명으로 결핵 치료제로 시판되었고, 동시에 중증우울장애 환자들에게 오프라벨*로 사용되었어요. 이후 이프로니아지드가 주요 신경전달물질을 대사시키는 효소인 'monoamine oxidase (MAO)'를 억제한다는 사실이 밝혀짐에 따라 'MAO 억제제'라는 새로운 우울증 치료제의 가능성을 열었어요. 

*오프라벨: 식약처에서 의약품 허가를 받았으나, 적응증, 용량, 혹은 투여경로 중 하나라도 허가사항에 기재되어 있지 않은 용도로 사용하는 것을 의미해요 [7]. 

1950년대 후반, 삼환계 항우울제(TCA)의 등장 [8]

1959년, 조현병 치료제인 chlorpromazine의 발견 이후, 항정신병약의 발굴에 대한 연구가 심화됐어요. 이후 비슷한 약물인 promethazine의 구조를 변형하여 imipramine이라는 약물이 개발됐어요. 구조상 3개의 원자고리를 가지고 있어 'tricyclic antidepressants', 즉 '삼환계 항우울제'로 불리게 되었어요. 

1980년대, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 등장 [9]

우울증에 관여하는 중요한 신경전달물질 중 하나인 세로토닌의 재흡수를 억제함으로써 세로토닌이 더 오랫동안 뇌 속 신경전달체계에 잔류할 수 있는 약물이 개발되었어요. 여러 신경전달물질 중에서도 ‘선택적으로’ 세토로닌의 재흡수를 막는다고 하여 ‘세로토닌 재흡수 억제제’라고 불려요. 1988년 일라이 릴리(Eli Lilly)가 개발한

프로작(Prozac)이 시장에 출시되었는데, 기존 약물에 비해 효과가 뛰어나고 부작용이 적어 널리 처방되는 항우울제가 되었어요.

1990년대 이후, 새로운 기전의 약물 [10]

세로토닌만을 선택적으로 재흡수를 억제하는 SSRI가 있었다면, 1990년대 이후에 들어서면서 도파민과 노르아드레날린, 이렇게 두 가지 신경전달물질의 재흡수를 억제하는 도파민-노르아드레날린 재흡수 억제제(NDRI)가 출시되었어요. 대표적인 NDRI 약물인 부프로피온(Bupropion)은 1989년에 FDA 승인을 받았어요. 

이어 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI)인 벤라팍신이 1993년 등장했고, 둘록세틴, 밀나시프란 등이 뒤를 이었어요.

Spravato는 얀센(Janssen)이 개발한 비강* 투여 우울증 치료제에요 [12]. 2019년 3월 우울증에 첫 FDA 승인을 받고, 올해 1월 치료저항성 주요우울장애에 단독 치료제로 승인을 받았어요 [13].

이 소식이 주목할 만한 이유는 spravato가 치료저항성 우울증의 단독 치료제로 승인을 받은 첫 약물이기 때문이에요. 치료저항성 우울증은 최소 2가지의 표준 치료를 시도해도 증상이 개선되지 않는 경우를 말하는데, 약 3명 중 1명은 치료저항성 우울증에 해당되는 것으로 알려져있어요 [14].

존스홉킨스의 한 정신과의사는 "60년 만에 기존 약물의 파생된 약물이 아닌 새로운 항우울제 치료법이 등장했다”고 평가했어요.

*비강: 코 안쪽에서 구강 전까지의 공간

Spravato의 주요 성분은 esketamine으로, ketamine에서 유래된 물질이에요. Ketamine은 환각 효과를 가지는 마취제로, 시각과 청각에 대한 인지를 왜곡시켜요. Esketamine은 ketamine의 한 형태로, 더 강력한 작용을 나타내는 것으로 알려져 있어요. 

Esketamine은 중추신경계를 억제하는 물질이에요. 뇌에는 신경신호 전달을 매개하는 여러 수용체가 존재하는데, esketamine은 그 중 NMDA 수용체를 막는 길항제에요.

그렇다면 NMDA 수용체 차단이 어떻게 항우울 효과를 나타낼까요?

아직 정확한 기전은 밝혀진 바 없지만, 뇌 유래 신경영양인자(BDNF) 생산 촉진이 주요 기전인 것으로 추정돼요 [16]. BDNF는 뇌의 신경세포 성장과 기능을 촉진하는 단백질로, 학습과 기억과 관련되는 뇌가소성 변화에 중요한 역할을 해요 [17].

가장 심각한 부작용은 자살 위험 증가에요. 아동, 청소년, 젊은 성인(18-24세)에서 복용 초기에 자살사고 및 자살 행동 위험을 증가시킬 수 있어 처방에 주의가 필요해요 [18]. 그 외에도 10% 넘는 환자에서 메스꺼움, 어지러움, 두통이 나타났으며, 1~10%의 환자에서는 혈압 증가, 구토가 나타났어요.

기존 우울증 약물과 spravato의 주요 차이점은 다음과 같아요. 중요한 점은 작용 시간인데, 기존 우울증 약물은 항우울 효과가 나타나기까지 최소 4-6주가 필요한 반면, esketamine은 투여 후 몇 시간 이내에 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌어요 [18].

비강 투여 esketamine과 관련해 현재 총 31개의 임상시험이 등록되어 있어요. 연구 결과를 종합해보면, esketamine은 치료저항성 우울증에 효과가 있는 것으로 보여요. Esketamine은 임상시험에서 자살 위험과 우울 증상을 감소시키는 것으로 나타났어요.  비교적 흔한 부작용인 혈압 감소와 해리 증상*은 일시적인 것으로 보여요. 다만, 1년 이상의 장기 효능에 대해서는 아직 입증된 바가 없어요. 

*해리 증상: 자신이 주변 환경으로부터 분리된 느낌을 경험하는 것

기존의 모노아민 가설을 바탕으로 한 우울증 치료제의 한계를 극복해 더 빠르고 효과적인 치료제를 개발하려는 노력이 이어지고 있어요. 그중 NMDA 수용체 차단제가 신속한 항우울 효과를 나타내며 가장 유망한 후보로 떠오르고 있어요. 또한 우울증의 병리적 메커니즘에 관여하는 염증 반응과 오피오이드 수용체*를 표적으로 하는 약물 개발도 활발히 이루어지고 있어요 [20].

자가면역질환이나 심각한 감염이 있는 사람에서 우울증 발병 위험이 증가해, 항염증제를 우울증 치료제로 투여하는 시도가 있었어요. 한 예로 류마티스 관절염에 사용되는 infliximab이 있어요. 만성 통증에 사용되는 buprenorphine은 동물 실험에서 항우울 효과를 보여 현재 임상시험이 진행중이에요.

*오피오이드 수용체: 통증 완화와 행복감 등을 유발하는 수용체에요.

먹는 약 외에도 디지털 기술로 우울증을 치료할 수 있어요. 디지털 치료제*는 불면증부터 만성질환까지 치료 범위가 확장되며 기존 약물 치료의 한계를 보완하는 대안으로 떠오르고 있어요. 최근 미국 식품의약국(FDA)에서 우울증 치료를 위한 첫 처방용 디지털 치료제를 승인했어요. 국내에서도 우울증 관련 연구와 개발이 활발히 진행되고 있답니다. 한 예로 와이브레인의 ‘마인드스팀'은 두피에 전기자극을 전달하여 우울증 환자의 뇌활동을 자극하는 방식으로 작동하는데, 2021년 식약처 시판 허가 후 현재 전국 140개 병원에 도입되었어요 [22].

*디지털 치료제: 환자의 건강에 긍정적인 치료 효과를 제공하는 소프트웨어로, 질병이나 장애를 치료하거나 완화해요.

디지털 치료제는 약물 치료에 거부감을 느끼는 우울증 환자에게 치료 선택의 폭을 넓혀주며, 기존 치료법과 병행해 효과를 극대화할 수 있어요. 이에 따라 한국과학기술한림원은 디지털 치료제 시장은 2030년까지 170억 달러(약 23조 원) 규모에 이를 것으로 추정해요 [23].

우울증 치료제의 발전 가능성은 무궁무진해요. 아직 우울증의 발병 원인에 대한 이해는 부족하지만, 다양한 연구 분야에서 활발히 연구가 이루어지고 있어요. 이러한 연구를 바탕으로 기존 항우울제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 약물 표적이 개발될 가능성도 커졌어요. 또한, 우울증 치료를 위한 디지털 치료 기기들이 개발되고 있으며, 생체 신호를 측정하는 혁신적인 제품들도 출시되고 있어요 [24]. 따라서, 우울증 치료는 기술과 과학 연구의 발전에 힘입어 점차 발전할 것으로 기대돼요.

[1] 보건복지부 질병관리청. 2021년 국민건강통계

[2] 국민건강보험공단. (2023). 「최근 5년간(2018~2022년) 우울증 진료 인원 현황」 보도자료

[3] National Institute of Mental Health. (2021). “Depression: What is it and how is it treated?”

[4] Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. (2000). "Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis." Am J Psychiatry.

[5] Widom CS, DuMont K, Czaja SJ. (2007). "A prospective investigation of major depressive disorder and comorbidity in abused and neglected children grown up." Arch Gen Psychiatry.

[6] Loomer, H. P., Saunders, J. C., & Kline, N. S. (1958). A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatric Research Reports, American Psychiatric Association, 8, 129–141.

[7] 의협신문. (2020-04-10). 오프라벨 의약품 사용. https://www.doctorsnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=134233#:~:text=%EC%98%A4%ED%94%84%EB%9D%BC%EB%B2%A8%EC%9D%B4%EB%9E%80%2C%20%EC%9D%98%EC%95%BD%ED%92%88%EC%9D%B4,%EB%90%98%EB%8A%94%20%EA%B2%BD%EC%9A%B0%EB%A5%BC%20%EC%9D%98%EB%AF%B8%ED%95%9C%EB%8B%A4.

[8] López-Muñoz, F., & Alamo, C. (2009). Monoaminergic neurotransmission: The history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Current Pharmaceutical Design, 15(14), 1563–1586.

[9] Healy, D. (1997). The antidepressant era. Harvard University Press.

[10] Montgomery, S. A. (1993). Venlafaxine: A new serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor antidepressant. International Clinical Psychopharmacology, 8(3), 177–183.

[11] FiercePharma

[12] uly’s Featured Product: First FDA Approved Prescription Nasal Spray for Treatment-Resistant Depression | Technology Transfer. (2021, August 5). National Institutes of Health. https://www.techtransfer.nih.gov/news/julys-featured-product-first-fda-approved-prescription-nasal-spray-for-treatment-resistant

[13] Constantino, A. K. (2025, January 21). FDA approves Johnson & Johnson’s nasal spray for depression as stand-alone treatment. CNBC. https://www.cnbc.com/2025/01/21/fda-approves-johnson-johnson-nasal-spray-spravato-for-depression.html

[14] McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., Gorwood, P., Ho, R., Kasper, S., Kennedy, S. H., Ly-Uson, J. T., Mansur, R. B., McAllister-Williams, R. H., Murrough, J. W., Nemeroff, C. B., Nierenberg, A. A., Rosenblat, J. D., Sanacora, G., Schatzberg, A. F., & Shelton, R. C. (2023). Treatment‐resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry, 22(3), 394–412. https://doi.org/10.1002/wps.21120 

[15] Oxford University, Department of Psychiatry

[16] Bahr, R., Lopez, A., & Rey, J. A. (2019). Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 340. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6534172/ 

[17] Miranda, M., Morici, J. F., Zanoni, M. B., & Bekinschtein, P. (2019). Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain. Frontiers in Cellular Neuroscience, 13(363). https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00363

[18] UptoDate, esketamine (nasal)

[19] ClinicalTrials. (2025). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/search?cond=intranasal%20esketamine

[20] 약사공론. (2021-02-19). 우울증 치료제 최신 트렌드?...글루탐산 시스템 타깃 '주목'. https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?page=56&category=H&idx=220145

[21] 김성균. (2021-12-09). 우울증 '모노아민 가설' 한계 극복 신규 약물 개발될까. 약사공론. https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?category=H&idx=219953 

[22] 이금숙. (2024-09-24). 우울증 전자약 '마인드스팀' 누적 처방 9만 건 돌파. 헬스조선. https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2024/09/24/2024092401202.html

[23] 김가람. (2024-05-17). 병원 문턱 높은 우울증, 디지털 치료제로 ‘극복’…美 FDA 첫 승인 성공. 바이오타임즈. https://www.biotimes.co.kr/news/articleView.html?idxno=15226 

[24] 독일, 정신 건강에 대한 관심 증가로 성장하는 틈새시장 제품과 서비스 (2024-01-31)
https://dream.kotra.or.kr/kotranews/cms/news/actionKotraBoardDetail.do?SITE_NO=3&MENU_ID=180&CONTENTS_NO=1&bbsGbn=243&bbsSn=243&pNttSn=211667